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上海生科院提醒纤毛丢掉在肿瘤代谢及细胞癌变过程中的效果?

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  近来,中国科学院上海生命科学研讨院(人口健康范畴)谢东研讨组最新研讨论文,以Cilia loss sensitizes cells to transformation by activating the mevalonate pathway为题,在线宣布在Journal of Experimental Medicine上,研讨提醒纤毛丢掉在肿瘤代谢及细胞转化中的重要作用。纤毛(Primary cilium)是一种以细胞骨架为根底的细胞器,仅存在于G0/1期的细胞中。绝大部分正常细胞都具有纤毛结构。现在已报导,在多种肿瘤患者的安排中纤毛发作丢掉,提示纤毛在肿瘤发作中起重要作用。肿瘤细胞丢掉纤毛的原因及由此发作的生物学功用现在尚不清楚。

  肿瘤细胞的代谢特征有别于正常细胞。在细胞转化进程中,细胞的诸多方面都发作了改动(如细胞结构和细胞代谢)。正常细胞如安在转化进程中改动自身结构并协同恶性转化机制是现在肿瘤研讨中的热门科学问题。甲羟戊酸代谢途径(mevalonate pathway)是生物体内一条组成胆固醇的首要代谢通路。近年来,甲羟戊酸代谢通路和肿瘤之间的联系已有报导。在正常细胞中,甲羟戊酸代谢途径首要收到SREBP宗族转录因子的调控。但肿瘤细胞中甲羟戊酸途径的反常活化机制还有待进一步研讨。

  研讨中,副研讨员邓跃臻(现为中南大学湘雅医院教授)及协作研讨人员,以胰腺导管腺癌为模型。经过对胰腺导管腺癌临床标本进行剖析,发现纤毛在胰腺癌安排中呈现纤毛丢掉。纤毛的丢掉程度与转化后细胞的恶性程度直接相关。进一步研讨发现,虽然纤毛丢掉自身不足以转化正常细胞,但细胞在纤毛丢掉后对癌基因(例如Ras基因)的转化变得更灵敏,然后下降细胞转化的“门槛”。在进一步分子机制研讨中,研讨人员发现纤毛丢掉活化beta-ctaenin/TCF信号通路,促进beta-catenin在细胞核内与SREBP2构成复合物,上调甲羟戊酸通路上多个代谢酶的表达。不仅如此,在胰腺癌动物模型(Pdx-Cre;)及胰腺癌患者安排中也观察到纤毛丢掉、甲羟戊酸代谢活化与beta-ctaenin/TCF信号通路活化之间的相关性。在胰腺癌小鼠模型中,损坏纤毛构成促进胰腺癌的前期发作,而该进程可被甲羟戊酸代谢通路按捺剂他汀有用的按捺。

  该研讨提醒了纤毛丢掉在肿瘤代谢调控和肿瘤发作中的重要作用,纤毛丢掉经过激活甲羟戊酸代谢然后下降癌基因转化细胞的“门槛”,提示他汀在胰腺癌医治中的潜在价值。研讨工作得到了国家自然科学基金委,科技部和上海市科委的赞助。

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